《惡靈古堡IV：陰陽界》劇情接續著第三集結尾，描述保護傘公司製造的T病毒持續蔓延，並進化到強化屍體內的細胞，讓遭受感染的殭屍變得更血腥殘爆。為了除掉保護傘的勢力，擁有超能力的艾莉絲帶領一批複製人現身日本保護傘總部，準備暗殺主席威斯克。但沒想到艾莉絲卻慘遭威斯克毒手，被廢掉原先的超能力而回到普通人的狀態。

存活下來的艾莉絲決定回到阿拉斯加的亞凱地尋找僅存的人類，沒想到卻在那裡發現失憶的克萊兒。兩人決定抱著最後希望回到洛杉機尋找線索，沒想到，卻掉進保護傘的另一個恐怖陷阱裡。

《惡靈古堡》前三集在全球熱賣，由蜜拉喬娃維琪飾演的殭屍殺手艾莉絲，這次將更孤立絕望的面對邪惡的保護傘公司，還有他們最新研發出來的殭屍軍團。這次在第四集《惡靈古堡IV：陰陽界》中，透過3D拍攝技術，將會呈現出更驚人的特技和視覺效果。「第四集裡將出現更大的槍、更屌的演員、頭會爆開的殭屍狗、壯觀的場面，最重要的是還有蜜拉喬娃維琪，她簡直辣翻了！」製片傑瑞米波特說。

創造出《惡靈古堡》系列電影的保羅安德森執導完第一集後，就退居幕後擔任編劇和導演。睽違八年，這次他將重掌導演一職。「我很懷念執導《惡靈古堡》，拍片的片場就像我的遊樂園一樣。我曾消失一個月卯起來打前兩集電玩遊戲，打到留了一臉大鬍子！」安德森說。安德森在第四集裡嘗試許多新挑戰，讓這齣續集能呈現出更多震撼場面：「這次我們利用《阿凡達》的3D拍攝器材來拍攝，能夠利用最尖端的科技拍片真的很刺激。」

安德森剛出道時，拍了幾部充滿未來感的驚悚片像是《魔宮帝國》Mortal Kombat和《撕裂地平線》，他說他一直構想能將它們拍成3D版。「我一直很希望讓觀眾在看動作片時，就像在主題樂園搭著《回到未來》的遊戲車一樣。拍3D讓我像是從無聲片跳到拍有聲片一樣，這種劃時代的科技進化在電影史上，大概30到40年才出現一次。」

《惡靈古堡IV：陰陽界》故事是接著第三集繼續發展進行。「這次，艾莉絲試著要再逃離保護傘公司的魔掌，一個人跑到阿拉斯加試著找到病毒爆發後倖存的生還者。故事就從她遇到一位老友，而她們試著要找出其他人的下落。」製片卡莫帝解釋。

但艾莉絲在旅途中發現的，卻是一個慘遭T病毒侵襲的可怕世界，只有少數的人類活下來，但受感染的殭屍卻變得更強壯、聰明，場景就發生在如惡夢景像般的洛城。「在上一集，出現了末日後的洛杉磯，這次的空間則被塑造成如核戰爆發後的好萊塢。」這個場景概念是導演在編寫腳本時，看到洛杉磯郊外發生森林大火的新聞而得到靈感。

「雖然利用了現代科技和派出幾千名的消防員滅火，但我們還是花了好幾星期的時間才讓火勢得到控制。這開始讓我思考，如果都沒有人活著滅火，那情況會變成什麼樣？火勢會從山坡燒下來，一路燒到市中心、燒到比佛利山莊，然後把好萊塢這個著名招牌也燒掉，整個城市都在燃燒。片中我們呈現出來的好萊塢就是這個景象。」導演說。

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